首次非人类灵长类RNAi治疗研究

来自Nature杂志3月26日的消息，研究人员通过RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术沉默了一个猴致病基因，这是首次在非人类灵长类动物中有关RNAi的全身用药（systemic administration）研究，他们得出的研究成果是这种治疗方法的重要证据。

小分子干扰RNAs(small interfering RNAs，siRNAs)是RNA干扰过程中的效应分子。Fire et al在1998年向秀丽隐杆线虫中注射双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)分子后降解了细胞质中含有同源序列的靶mRNA，随后的研究表明，RNAi现象广泛存在于真菌、拟南芥、斑马鱼、果蝇、小鼠及大鼠等大多数真核生物中。后来遗传学和生物化学研究证明将dsRNA切割成21-28个核苷酸的siRNAs后不引起干扰素反应，并能有效降解含有同源序列的靶mRNA。因此siRNAs正迅速发展成为研究基因功能的新工具和作为治疗的新手段。而作为后者，siRNAs引起了许多研究者的兴趣，在很大程度上是因为其作为细胞内源性基因表达调节物质的低毒性和特异性，另外一方面则是其比ODNs、核酶有更强的基因沉默效率。

来自Alnylam Pharmaceuticals和Protiva Biotherapeutics的研究人员将靶定载脂蛋白（apolipoprotein B ，ApoB）基因的siRNAs通过单注射（single injection）入猕猴中（cynomolgus monkeys）——这个基因（APOB）表达的蛋白是低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)的主要蛋白质成分,通过传统的小分子/蛋白药物无法靶定治疗。研究人员将siRNAs包裹在靶向肝脏的微脂（liposomal formulation）胶囊中，同时设计胶囊外壳以防siRNA被降解。在48小时施用最大量APOB，沉默超过了90%：75%以上的血浆ApoB和80%以上LDL，这表明基因沉默效果是剂量依赖型，同时研究人员也发现空的微脂粒和包裹错误siRNA的微脂粒并未减少。

经过11天的实验过程，研究人员得到了大量RNAi治疗方面的数据资料，但这些治疗数据还需要进一步的证实，这是由于这一实验是来自a single dosing，因此研究人员提醒说这还需要多剂量反复的验证。（生物通：张迪）